Il thriller Traffic diretto da Steven Soderbergh del 2000 gli vale un premio Oscar come miglior attore non protagonista
La carriera cinematografica di Benicio del Toro è iniziata lentamente, con molti ruoli secondari in pellicole di successo.
Tra i primi film con un ruolo più rilevante ricordiamo I soliti sospetti del 1996 accanto a Kevin Spacey.
Nel 1998 Paura e delirio a Las Vegas accanto a Jonny Depp con la regia di Terry Gilliam lo porta ad una grande popolarità che verrà confermata in Snatch - Lo strappo di Guy Ritchie.
Il thriller Traffic diretto da Steven Soderbergh del 2000 gli vale un premio Oscar come miglior attore non protagonista che lo inserisce a pieno titolo tra le star di Hollywood. Con lo stesso regista sono da ricordare le pellicole in cui interpreta Che Guevara Che - Guerriglia e Che - L'argentino del 2008.
Grande successo ha portato a Benicio del Toro anche la pellicola 21 grammi del 2001 di Alejandro Gonzáles Iñárritu.
Nel 2012 Oliver Stone lo dirige nel thriller Le belve.
Tra i più recenti suoi film sono da vedere Jimmy P. di Arnaud Desplechin e Sicario di Denis Villeneuve.