Trama dell'ultimo capitolo della saga basata sui romanzi di Thomas Harris
Sono trascorsi dieci anni dalle vicende raccontate nel precedente film “Il silenzio degli innocenti” (1991) , ed il latitante dottor Hannibal Lecter (Anthony Hopkins) si trova a Firenze, dove ha cambiato identità e sta per essere nominato curatore della famosa Biblioteca Capponi, l'agente Starling (Julianne Moore) invece si trova nel mezzo del caos giudiziario dovuto ad un'operazione antidroga finita con la morte di una donna innocente e del suo bambino. Viene contatta dal suo superiore, Paul Krendler (Ray Liotta), che le propone di tornare a lavorare sul caso Lecter, proposta che viene immediatamente accettata. In realtà dietro alla riapertura del caso c'è il miliardario Mason Verger (Gary Oldman) unica vittima di Lecter rimasta in vita, anche se con varie invalidità e menomazioni. Con la polizia alle calcagna, il dottore decide di tornare negli Stati Uniti, non prima però di aver ucciso l'ispettore di polizia Rinaldo Pazzi (Giancarlo Giannini) impiccandolo e gettandolo da una finestra del Palazzo Vecchio. Nel finale l'agente Starling riuscirà finalmente a catturare il cannibale, ma solo per un momento, poiché pur di liberarsi, Lecter si taglia una mano e si dilegua ancora una volta.