Melissa McCarthy ha recitato in molti film, per la maggior parte commedie, e anche serie televisive americane. Nata nel 1970 e cugina dell'attrice comica Jenny McCarhy, ex di Jim Carrey, il suo primo film è stato Go-Una notte da dimenticare, di Doug Liman, con Katie Holmes, in cui ha recitato in un ruolo minore. Aveva 29 anni. Altri film in cui ha recitato sono Faccia a Faccia, Charlie's Angels, Duetto a tre, White Oleander, The Life of David Gale, Charlie's Angels più che mai, The Nines, Le amiche della sposa, Questi sono i 40, Corpi da reato, Una notte da leoni 3, Tammy, St. Vincent, Spy, Mike & Molly, Samantha chi?, Una mamma per amica. Ha doppiato le serie Kim Possible e I pinguini di Madagascar. Inoltre ha collaborato alla sceneggiatura di Tammy e The Boss, i film del marito. Nel 2012 è stata candidata all'Oscar come miglior attrice non protagonista per il film Le amiche della sposa. Nel 2011 ha vinto un Emmy come miglior attrice protagonista per Mike & Molly.
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