È il 1851, e Charlie ed Eli Sisters (Joaquin Phoenix e John C. Reilly) sono due fratelli e assassini, cresciuti in un mondo selvaggio e ostile. Hanno le mani sporche di sangue: sangue di criminali, sangue di vittime innocenti ... sono dei pistoleri e quella è l'unica vita che conoscono. Il più anziano dei due, l'introspettivo Eli (Reilly) continua ad uccidere su commissione insieme al fratello più giovane, ma sogna una vita normale. Il più giovane dei due, Charlie (Phoenix) che è un grande bevitore, ha preso entusiasta il controllo del duo nell'esecuzione dei cruenti mandati. Ciascuno di loro mette però in discussione il metodo dell'altro e la loro vita è un continuo battibecco.
