Leonard Hofstadter è un fisico sperimentale intelligentissimo, coinquilino del bizzarro Sheldon.
Come gli altri amici del gruppo di nerd di cui fa parte è appassionato di fumetti americani e film di fantascienza. La sua è una evoluzione, perché all'inizio cerca in tutti i modi di conquistare Penny, di cui si è innamorato fin dal loro primo incontro e poi di mantenere con lei una relazione stabile.
E' molto gentile, ma molto timido e spesso goffo. Queste sue caratteristiche non lo rendono certo accattivante nei confronti delle donne, tantopiù che soffre di intolleranza al lattosio...
Sheldon Cooper è un fisico teorico anch'egli dall'altissimo QI, legato a Leonard dal "contratto tra coinquilini" che detta le norme della loro convivenza.
Quando parla si esprime con difficili termini tecnici, anche se si tratta di cose banali, questo è collegato al fatto che non è in grado di cogliere il sarcasmo, e ciò crea divertenti gag.
Non gli interessano i rapporti con le ragazze, men che meno l'amore. Non è nemmeno capace di mentire (altre gag), adora i treni e quando bussa a una porta, deve farlo per tre volte.
Penny è un'aspirante attrice che vive nell'appartamento di fronte a quello di Leonard e Sheldon, all'inizio lavora come cameriera alla Fabbrica del Cheesecake.
E' molto estroversa, non capisce nulla di scienza e frequenta diversi uomini senza dar loro troppo peso. Non è granché a recitare, a dire il vero, e col tempo si scoprirà innamorata di Leonard, tanto da iniziare con lui una relazione stabile.
Howard Wolowitz è un ingegnere aerospaziale, partito addirittura per una missione sulla Stazione Spaziale Internazionale.
Raramente lo si vede senza il dolcevita anni sessanta, è ebreo e fissato con le donne. Soffre di una sindrome di Edipo nei confronti dell'invadente madre, dalla voce stridula e irritante.
Ha una vera passione per le fibbie delle cinture e il suo migliore amico è Rajesh Koothrappali. Spesso si scherza su di loro e sul legame quasi omosessuale che li contraddistingue, tuttavia nell'ultimo episodio della quinta stagione si sposa con Bernadette Rostenkowski.
Rajesh Koothrappali è indiano e originario di Nuova Delhi, lavora nel campo dell'astrofisica. Non riesce ad esprimersi in presenza di una qualsiasi donna: il suo è un mutismo selettivo che è curato un po' d'alcool.
Bernadette Rostenkowski è una microbiologa, che inizialmente lavora alla Fabbrica del Cheesecake per pagarsi gli studi. E' grazie a Penny che conosce Howard ed infine lo sposa.
È tranquilla apparentemente, ma quando qualcosa o qualcuno le fa perdere le staffe, è capace di esplodere come un vulcano.
Amy Farrah Fowler è una neuroscienziata, conosce Sheldon grazie a un sito di appuntamenti online a causa di uno scherzo ad opera di Howard e Raj.
All'inizio Amy sembra asettica in quanto a sentimenti, ma col tempo s'innamora di Sheldon e cerca di farsi andare bene tutte le sue bizzarrie di strappargli un bacio.
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