Elizabeth Anne "Lizzy" Caplan è nata a Los Angeles, in California, nel 1982, in una famiglia ebrea riformista, e ha due fratelli. Quando aveva 13 anni rimase orfana di madre. Si è diplomata alla Alexander Hamilton High School di Los Angeles e ha cominciato subito a lavorare in teatro e successivamente in televisione: "Freaks and Geeks" (1999-2000) con Linda Cardellini, James Franco e Seth Rogen, e "Smallville" sono solo alcuni dei telefilm a cui partecipa.
Il ruolo che l’ha resa famosa è stato quello della Dark Janis nella commedia "Mean Girls".
Tra i tre migliori ruoli ricordiamo:
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"Cloverfield" del 2008, dove interpreta la bellissima Marlena nel film di Matt Reeves. Il film le permette di ottenere la candidatura al Saturn Award come migliore attrice non protagonista.
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Nel 2010 si fa notare nel crudissimo film di Danny Boyle "127 Ore" e nel 2015 in "Now You See Me 2 - I maghi del crimine".
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Inoltre nel 2013 riceve la nomination per il Primetime Emmy Award come Miglior attrice protagonista in una serie drammatica per la partecipazione a "Masters of Sex" nel ruolo di Virginia Johnson.
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