La trama si sviluppa proprio a partire da questo carismatico personaggio, impegnato sia ad insegnare nella Middleton University di Filadelphia sia come avvocatessa di diritto penale. Man mano vengono quindi presentati i cosiddetti "Keating Five". Annalise sceglie, di volta in volta, i suoi cinque studenti migliori per permettere loro di aiutarla nei casi giudiziari.
Inoltre ad aiutarla arrivano anche i suoi assistiti ossia Bonnie (Liza Weil) e Frank (Charlie Weber). Annalise è chiaramente un personaggio forte ma che deve fare i conti con situazioni inaspettate ed improvvise, di cui è ricco "Le regole del delitto perfetto". Dapprima la scoperta che la studentessa morta su cui indaga ha avuto una relazione col marito quindi la morte accidentale di quest'ultimo, causata proprio dai Keating Five, che per il resto della serie televisiva lei dovrà coprire.
E durante lo svolgersi della trama de "Le regole del delitto perfetto" che Annalise dovrà mostrare tutta la sua forza e determinazione, dal momento in cui usciranno fuori gli aspetti più segreti ed oscuri dei cinque ragazzi che compongono i "Keating Five".
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