Grace e Frankie, incarnate rispettivamente da Jane Fonda e Lily Tomlin. Sono due signore ultrasettantenni. Le due sono care amiche, ma si tratta delle classiche amiche/nemiche. I loro due stili di vita, completamente diversi tra loro, causano frequenti incomprensioni: Grace è una pioniera dell'industria cosmetica ormai in pensione, mentre Frankie è una hippie che insegna arte.
Grace e Frankie sono sposate con Robert e Sol, entrambi avvocati divorzisti di successo a San Diego, colleghi da decenni.
La vita delle due anziane donne viene sconvolta completamente quando i consorti trovano il coraggio di fare coming out ed esprimono la loro intenzione di sposarsi, lasciando così le mogli. Queste, che non hanno mai apprezzato particolarmente la quotidianità con l'altra, si ritrovano quasi forzate ad abitare insieme, incapaci di ricostruire una vita da sole dalle fondamenta. Si trovano così a sostenersi a vicenda, per scelta, per forza o per destino, nella nuova pagina della loro vita.
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