Gabriele Muccino esordisce alla regia di un lungometraggio nel 1998 con il film Ecco fatto, commedia incentrata sul mondo giovanile, alle prese con amori e gelosie. E sono sempre i giovani i protagonisti della sua seconda opera, quel Come te nessuno mai interpretato dal fratello Silvio, e presentato al Festival del cinema di Venezia.
Il successo arriva nell'anno 2001 con L’ultimo bacio, film apprezzato da critica e pubblico, al quale segue Ricordati di me. Il 2006 è l’anno è un anno importantissimo, perché è quello della svolta americana per il regista romano, grazie alla realizzazione di La ricerca della felicità, con Will Smith; è stato lo stesso attore di colore, produttore della pellicola, a volere Muccino come regista, perché piacevolmente colpito dai film del regista italiano. Il successo del film spalanca le porte di Hollywood al regista romano, che nel 2008 gira Le sette anime, il secondo film con Will Smith.
Seguiranno poi Baciami ancora, Quello che so sull’amore e Padri e figlie diretto nel 2015.
Gabriele ha un rapporto irrisolto col fratello, nonostante Silvio abbia debuttato e fatto ottime prestazioni nei primi film del fratello; i due in seguito hanno litigato, finendo con il non parlarsi più. Gabriele Muccino ha dietro di sé un divorzio, ed è attualmente sposato con la costumista Angelica Russo.
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