Ashecliff Hospital è un manicomio criminale, luogo di cura e di pena per chi è deviato nella mente e commette dei crimini. È il caso di Rachel Solando – interpretata da Emily Mortimer -, mamma omicida dei suoi tre figli che svanisce nel nulla, nonostante la sicurezza dell’istituto e la sua posizione su un’isola.
Due agenti federali Edward "Teddy" Daniels e Chuck Aule – rispettivamente Leonardo Di Caprio e Mark Ruffalo – sono inviati sul posto e scoprono che il personale interno ha qualcosa da nascondere: il dottor Sheehan – interpretato dallo stesso Mark Ruffalo -, è andato in ferie nei giorni della sparizione di Rachel, il primario del manicomio John Cawley – interpretato da Ben Kingsley - impedisce le ricerche negando dati e informazioni. Alla fine Rachel viene trovata ma la verità è che in quel luogo si svolgono degli esperimenti illegali sulle menti dei pazienti, come già rivelato dal paziente George Noyce – l’attore Jackie Earle Haley -, e che molti si celano nella false vesti di dottori o di malati, a seconda che siano criminali o vittime di tali esperimenti.
È il caso di Rachel che era una dottoressa dell’istituto – l’attrice Patricia Clarkson -, di John Cawley che è il vero assassino conosciuto come Andrew Laeddis – sempre Di Caprio -. Per fortuna in questo thriller della follia c’è un tocco di dolcezza e di pacatezza: la bella moglie di Teddy, Dolores Chanal – l’attrice Michelle Williams -, morta per colpa proprio del criminale Cawley/Laeddis, è l’anima-vate che condurrà il marito nella ricerca e soluzione del terribile caso…
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